冒险家德克·皮特(马修·麦康利 饰)英俊风流，足智多谋，他是那种周六还和鳄鱼搏斗，周日又会出席女王舞会的男子。他是参议员的儿子，科学家和海军特种兵，但是同时也是永远都不会停留的男子，他喝着最烈的龙舌兰酒，却同时能保持着最绅士的微笑。

正因为这样，当这位披着唐璜外衣的印第安纳·琼斯得到一枚传说中才会存在的钱币，并且推断出它必定与一个沉睡的历史遗迹相关时，身体里的冒险性格再次支配了他的行动——即刻动身前往西非最危险的腹地，尼罗河一带展开探宝之旅。

和皮特一同出发的还有他的密友，忠实又乐观的艾尔(史蒂夫·赞恩 饰)，这位机械专家似乎总带着股油腔滑调，但两人从小一起长大，相互间充满信任，艾尔清楚知道什么时候能相信同伴的知觉，又懂得如何用精密的计算将他的空想变成现实。

两人很快发现一处叫做“死亡之舟”的遗迹，在那里有一艘失踪很久的内战时期的战舰，它曾受命保护一艘秘密的货船，并伴随着这艘货船一同神秘消失。伴随战舰一起出现的还有美丽的女科学家艾娃博士(佩内洛普·克鲁兹 饰)，这位世界卫生组织探员正追查一种导致数千人死亡的病毒，她相信这个威胁世界的秘密和皮特正在寻找的宝藏有着紧密联系。

对于这个埋藏了150年的秘密，皮特、艾尔和艾娃只有孤军奋战，在广阔无垠的撒哈拉大沙漠里，他们依靠自己的智慧、勇气和探索精神去战胜危险的军阀、恶劣环境的威胁，并揭示整个阴谋背后的真相……